在多重因素引發的腦毒性環境中，突觸發生丟失，致使抗抑鬱藥失去作用靶點，從而導致療效欠佳或治療效率低下。

作為多靶點治療手段，中草藥具備抗炎、抗過敏、抗感染、抗氧化、調節神經內分泌、調節免疫及神經保護等效應，有望全面覆蓋導致腦毒性及突觸退行性變的各類潛在因素。

1949 年，研究者揭示了锂鹽的治療價值；1951 年，氯丙嗪被成功合成……現代精神藥物治療時代的大幕由此拉開。

總體而言，這些化學藥物主要針對單胺類遞質發揮效應，而精神分裂症的多巴胺假說及抑鬱症的單胺假說也占據主流地位。然而，這些化學藥物的治療效果並不總是令人滿意。著名的 STAR*D 研究顯示，相當一部分患者對多輪抗抑鬱藥治療應答不佳。

▶ 炎症假說（Inflammation Hypothesis）

▶ 高皮質醇血症假說（Hypercortisolemia Hypothesis）

兩種假說均指出，對於敏感個體而言，應激可誘導神經毒性腦環境（NTBE），導致神經退行及神經發生受抑制，進而引發抑鬱症狀。對於腦毒性環境而言，其他「火上澆油」的因素包括氧化應激、感染、創傷、血管生成紊亂等。考慮到導致和/或推動抑鬱發生發展的生物學因素眾多，僅僅作用於單胺類遞質的抗抑鬱藥並非對所有患者有效也在情理之中。

在中國、日本、韓國及歐洲部分國家，中草藥是精神障礙重要的治療手段。盡管此類治療手段往往並不受西醫背景醫師的認可，且作用機制不甚明確，但近年來的研究顯示，除作用於神經遞質通路外，這些多作用靶點的物質常具有其他藥理學屬性，如抗炎、抗病毒、抗寄生蟲、免疫調節、神經激素調節、抗氧化等，均可緩解 NTBE 的毒性。

一項新近發表於 Int Clin Psychopharmacol.的綜述中，研究者針對 PubMed 展開了文獻檢索，並對傳統中草藥在抑鬱症治療中的價值進行了分析。

抑鬱腦毒性假說

如前所述，包括高皮質醇血症、炎症、代謝異常、血管生成異常、免疫紊亂、氧化應激等在內的諸多生物學因素單獨或聯合發揮作用，共同營造了腦毒性環境。在這一環境下，突觸可能發生丟失，造成包括選擇性 5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）等在內的抗抑鬱藥失去作用靶點，進而導致療效欠佳或治療效率低下。

因此，除針對神經遞質的常規抗抑鬱治療外，抗炎、抗菌、抗寄生蟲、免疫調節及抗氧化治療可能是必需的。

中草藥 vs.西藥

中醫體系中，精神障礙一般被視為全身性的健康問題，而非單純的腦功能疾病。盡管診斷術語往往很簡潔，但這一學科畢竟擁有超過 2 000 年的臨床經驗，且已觀察到多種「安神」（calming the spirit）藥物的鎮靜、助眠及抗抑鬱療效。中醫用藥的基本思路為多藥聯合，根據每位患者的身體素質及症狀調整藥物成分及比例，這一點與西醫形成了鮮明的對比。

通過使用現代生物化學及藥理學手段，人們已經對中草藥中的很多活性成分進行了研究。西方醫藥學往往直接使用這些活性成分而非中草藥本身，如甘菊中的皂苷，以及罂粟中的嗎啡。盡管這些活性成分能夠在一定程度上代表此類中草藥的藥用價值，但傳統醫學多藥聯合的思路與之不同：其治療總是多靶點及多維度的，而非依賴於某種純淨的化合物。

事實上，傳統醫學的思路與近些年來西醫的一些「套路」不謀而合，如針對 HIV 感染的雞尾酒療法；雙相障礙的治療中，多藥聯合也極為常見。精神科藥物研發過程中，多靶點藥物也不斷出現，如雷沙吉蘭是一種單胺氧化酶 B 抑制劑，同時具有抗帕金森、抗抑鬱及神經保護效應；伏硫西汀是一種多作用模式抗抑鬱藥，同時具有抗抑鬱及認知改善效應。

中草藥的價值

調節 HPA 軸、BDNF 及神經發生

一些中草藥可通過調節下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸功能發揮抗抑鬱療效。例如，應激所誘導的 HPA 軸功能異常可導致特應性皮炎，而黃芪則可通過針對 HPA 軸的效應改善特應性皮炎。另外，人參可逆轉高皮質醇所導致的小鼠海馬神經元受損。

此外，通過增強腦源性神經營養因子（BDNF）系統功能，假馬齒苋、細葉芍藥可為抑鬱患者帶來獲益；這一效應伴隨而來的神經發生與傳統抗抑鬱藥的機制類似。

調節炎症 - 免疫 - 氧化應激

很多中草藥具有抗炎效應，如芍藥、靈芝、何首烏等。柴胡可用於治療肝炎，其活性成分柴胡皂苷還具有顯著的神經保護效應。茯苓、靈芝、苦參等具有免疫調節功能。這些藥物被用於卒中、腦缺血、糖尿病、哮喘、變應性疾病的治療。另外，很多生物黃酮及真菌成分有很強的抗氧化效應。

調節神經血管及血管生成

茯苓和靈芝可通過抗血管生成發揮抗癌作用，而抗炎、抗氧化、抗凋亡、血小板激活因子拮抗效應則可能是其對抗糖尿病視網膜病變的機制。中草藥促血管生成的效應可解釋其改善缺血性卒中腦循環、「活血化瘀」及預防動脈粥樣硬化的效應。例如，防己具有抗纖維化效應，而其血管生成效應可能有助於糖尿病患者的傷口愈合。

另外，此類藥物可能促進突觸樹突及棘突的再生，進而修複神經遞質傳遞功能，為抗抑鬱藥創造作用靶點。

作用於神經遞質系統

由於缺乏特異性的診斷條目，中草藥的鎮靜及抗抑鬱療效並不容易區分。γ-氨基丁酸（GABA）是中草藥較常見的鎮靜作用靶點，這一機制與苯二氮䓬及其他一些鎮靜助眠藥相似。酸棗仁、缬草、黃岑、母菊等均具有此功效。貫葉連翹可作用於 5-HT 系統，假馬齒苋可作用於膽堿能系統；後者可通過抑制乙酰膽堿酯酶增強膽堿能功能，進而改善記憶。

抑制單胺氧化酶

盡管臨床已很少使用，但單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）仍是一類重要的抗抑鬱藥。中草藥中，苦參即屬於 MAOI，具有鎮靜及神經保護效應，其機制與雷沙吉蘭類似。豆科槐屬的一些中草藥主要用於抗真菌、抗寄生蟲、抗細菌及抗炎，同時經常與安神類中草藥合用治療精神障礙。

一些中草藥被視為具有「適應原」（adaptogen）效應，如紅景天、黃芪、人參等。這些藥物可增強機體對疲勞及應激的抵禦能力，還可增強注意及精神持久力。需要指出的是，疲勞正是抑鬱症患者的常見症狀。

改善認知

抑鬱是阿爾茨海默病（AD）、帕金森病等神經退行性疾病的常見並發症。很多中草藥同時具有抗抑鬱及增強認知（尤其是記憶）的效應，上述效應可能是其糾正毒性環境及神經遞質作用的共同結果。相比於傳統抗抑鬱藥，改善認知是很多中草藥的特色；事實上，很多患者之所以對抗抑鬱藥治療應答不佳，一定程度上也是因為突觸丟失或退化導致藥物失去作用靶點，而突觸改變也與認知功能下降相關。

結語

使用中草藥治療精神疾病可被視為一種多維度、多靶點的幹預模式。通過將這些藥物抗炎、抗過敏、抗感染、抗氧化、調節神經內分泌、調節免疫及神經保護的效應結合起來，導致突觸退行性變的潛在因素有望得到全面覆蓋。

抑鬱可能是一種病因高度異質化的疾病。盡管很多患者可以從神經遞質類抗抑鬱藥治療中獲益，還有很多患者應答並不理想。傳統中草藥多靶點及多維度的治療特性值得進一步研究，可能有助於人們發現針對難治性病例的更有效的治療手段。

文獻索引：Tang SW, et al. Multitarget botanical pharmacotherapy in major depression: a toxic brain hypothesis. Int Clin Psychopharmacol. 2017 Nov;32(6):299-308.